Les travaux entrepris par l’équipe du Pr David Pastré au sein du Laboratoire Structure et Activité des Biomolécules Normales et Pathologiques de Genopole (UMR829, Inserm-UEVE), en collaboration avec le Dr Sergio Marco (Inserm U759, institut Curie) et le Dr Olivier Piètrement (UMR 8126, Institut Gustave Roussy), offrent une vision originale des événements qui conduisent, dans des conditions de stress, à la formation de micro-granules d’ARNm dont la dynamique est impliquée dans les maladies neurodégénératives.

ARN messager ou granules de stress : un mécanisme pour protéger la cellule

Dans le cytoplasme des cellules, l’ARN messager (ARNm) oscille entre l’état dit « polysomal », dans lequel il est prêt à être traduit en protéines, et l’état non polysomal, dans lequel les ARNm sont réprimés et peuvent former des granules. Ces granules d’ARNm assurent deux fonctions importantes dans la cellule :
- le transport des ARNm pour leur traduction à distance du noyau, comme c’est le cas par exemple dans l’axone (fibre nerveuse),
- la régulation de l’expression des gènes au cours d’un stress, en stockant des ARNm dans des granules de taille micrométrique. L’hypothèse avancée aujourd’hui considère que les ARNm des protéines non essentielles à la survie cellulaire seraient compris dans ces granules alors que ceux des protéines importantes pour la survie en seraient exclus.

Un nouvel éclairage sur la formation des granules de stress

Dans une étude parue dans Nucleic Acids Research, grâce au couplage de méthodes originales comme le microscope à force atomique (AFM) et la spectrométrie de masse d’ions secondaires (nanoSIMS), les auteurs ont révélé que les granules de stress résultent non pas de la présence de protéines capables d’auto-agrégation issues du noyau (TIA-1 par exemple), comme admis jusqu’à présent, mais d’un excès soudain d’ARNm non polysomal, que les protéines stabilisatrices ne parviennent pas à contrôler. La dissociation des granules d’ARNm serait alors orchestrée par le transport dans le cytoplasme de protéines nucléaires stabilisatrices, capables de désagréger les granules durant ou après le stress.

Figure 1. Image NanoSIMS montrant l’enrichissement des granules de stress en ARN (flèche).
L’ARN est visualisé grâce à un marquage par un isotope stable (15N).

Ainsi, une régulation fine des niveaux d’ARNm et de protéines stabilisatrices semble requise pour contrôler la formation de ces granules, et donc l’expression des gènes. Ce mécanisme protègerait les cellules en conditions de stress. Mais sa dérégulation, notamment dans les neurones, pourrait entraîner une formation incontrôlée de granules de stress, participant à des phénomènes neuro-pathologiques. En particulier, cette étude apporte un éclairage sur les mécanismes qui mènent à la formation d’inclusions cytoplasmiques de protéines associées à l’ARNm, observées dans des pathologies comme l’amyotrophie spinale et les dégénérescences fronto-temporales (1-4).

Figure 2. Image de cellules mammifères partiellement énuclées (sans noyau) et stressées montrant l’apparition des granules de stress dans les cellules énuclées (flèche) et non énuclées.
Noyaux (bleu), microtubules (rouge) et granules de stress (vert).
La présence de granules de stress dans les cellules énuclées indique que les protéines nucléaires ne sont pas nécessaires à leur formation, contrairement à certaines hypothèses avancées pour expliquer leur formation.

Référence : Free mRNA in excess upon polysome dissociation is a scaffold for protein multimerization to form stress granules. Nucl. Acids Res. (2014) doi : 10.1093/nar/gku582

- Voir l’article paru dans Nucleic Acids Research :

Références citées :
1. Dewey, C.M., Cenik, B., Sephton, C.F., Johnson, B.A., Herz, J. and Yu, G. (2012) TDP-43 aggregation in neurodegeneration : are stress granules the key ? Brain Res, 1462, 16-25.
2. King, O.D., Gitler, A.D. and Shorter, J. (2012) The tip of the iceberg : RNA-binding proteins with prion-like domains in neurodegenerative disease. Brain Res, 1462, 61-80.
3. Ramaswami, M., Taylor, J.P. and Parker, R. (2013) Altered Ribostasis : RNA-Protein Granules in Degenerative Disorders. Cell, 154, 727-736.
4. Li, Y.R., King, O.D., Shorter, J. and Gitler, A.D. (2013) Stress granules as crucibles of ALS pathogenesis. J Cell Biol, 201, 361-372.