Une équipe de Généthon met au point une méthode de leurre du système immunitaire pour que celui-ci ne fasse pas obstacle aux vecteurs, et donc à l’efficacité, de la thérapie génique.

Dans les essais de thérapie génique des maladies génétiques, parmi les vecteurs testés pour apporter le « gène-médicament » aux cellules à traiter, les vecteurs recombinants dérivés des virus associés à l’adénovirus (AAV) montrent bien des avantages : ils sont sans danger, non invasifs et potentiellement efficaces.

Cependant, les individus qui ont été auparavant exposés aux AAV portent des anticorps capables de neutraliser ces virus. Chez ces personnes, les anticorps préexistants bloquent le transfert de gènes par les vecteurs de type AAV.

Des capsides du virus vides pour servir de leurre aux anticorps

Une équipe de chercheurs du laboratoire Généthon a émis l’hypothèse que des capsides (enveloppes du virus) vides pourraient agir comme un leurre en se liant aux anticorps neutralisants : leur introduction en combinaison avec le vecteur de thérapie génique diminuerait la réponse provoquée par les anticorps anti-AAV et permettrait ainsi le succès de la thérapie génique en présence d’anticorps neutralisants préexistants.

Les auteurs ont montré qu’en faisant varier le rapport entre capsides vides et vecteurs de thérapie génique, il est possible d’inhiber la réponse médiée par les anticorps neutralisants.
Pour que ces capsides vides ne se lient pas aux cellules cibles et améliorer ainsi la sécurité de l’approche, les chercheurs ont muté le site de liaison de la capside à son récepteur, de telle façon que les capsides modifiées puissent se lier uniquement aux anticorps neutralisants.

Un pas en avant en thérapie génique

L’efficacité de ces capsides leurres est fonction de la dose utilisée et même prouvée avec des concentrations élevées en anticorps. De plus, cette approche s’avère sûre et efficace chez le macaque rhésus.

Même si elles restent à tester chez l’Homme, les capsides leurres, en dupant les anticorps neutralisants, pourraient être la prochaine étape dans l’avancée de la thérapie génique en clinique.

Référence : Overcoming Preexisting Humoral Immunity to AAV Using Capsid Decoys. Science translational medicine 5, 194ra192.