La thérapie génique consiste à traiter une maladie en introduisant un gène fonctionnel dans des cellules au génome altéré de manière à pallier le dysfonctionnement d’un gène défectueux, ou en apportant un gène à effet thérapeutique. Le "gène-médicament" est introduit dans les cellules malades grâce à un système appelé "vecteur".

Dans le cas des maladies génétiques, une anomalie sur un gène (mutation) provoque la fabrication d’une protéine anomale incapable de remplir correctement son rôle et sa fonction, ou empêche la production d’une protéine indispensable au bon fonctionnement des cellules. Ce dysfonctionnement altère l’organisme et le met en péril : les maladies génétiques rares sont le plus souvent invalidantes, évolutives et mortelles.

L’objectif de la thérapie génique est de permettre aux cellules de fabriquer la protéine manquante ou déficiente en leur apportant un gène fonctionnel. Les vecteurs actuellement les plus efficaces sont des virus dont on a modifié le génome de manière à ce qu’ils perdent leur pouvoir pathogène et qu’ils portent le gène thérapeutique. Mais d’autres vecteurs sont testés aussi, comme des molécules chimiques, des capsules lipidiques ou des plasmides.

La thérapie génique fait partie des biothérapies innovantes grâce auxquelles on espère pouvoir prochainement limiter la progression voire guérir des maladies rares incurables aujourd’hui. Tant au niveau de la recherche académique qu’au niveau du lancement d’essais cliniques, la France figure parmi les leaders mondiaux de la thérapie génique.

- Les obstacles de la thérapie génique

- Premier grand succès de thérapie génique

- Des essais prometteurs pour plusieurs maladies monogéniques

- La thérapie génique pour traiter des maladies fréquentes

- Bref aperçu des techniques de thérapie génique

Les obstacles de la thérapie génique

La théorie est simple mais le développement de la pratique de la thérapie génique est freiné par plusieurs contraintes :
- La nécessité d’avoir déjà identifié puis isolé le gène en cause
- L’obligation pour le gène de ne pas dépasser la taille limite transportée par le vecteur
- L’introduction du gène fonctionnel dans toutes les cellules (ou presque) du tissu à traiter.
- Le fonctionnement normal et durable de ce gène dans le tissu.

Les vecteurs viraux, les plus efficaces actuellement pour assurer le transport et l’insertion du gène dans le génome des cellules humaines malades, peuvent néanmoins déclencher des réponses immunitaires ou provoquer des cancers en s’insérant dans certaines séquences du génome. Un travail important est mené sur ces vecteurs pour sécuriser les traitements et les rendre plus efficaces.

Premier grand succès de thérapie génique


Les premiers résultats positifs ont été obtenus pour des maladies qui affectent un seul type de tissu, facilement accessible : les cellules sanguines et les cellules immunitaires produites par la moelle osseuse. Les tissus comme les vaisseaux sanguins, les muscles, le foie doivent pouvoir aussi être traités par thérapie génique.

Des "enfants-bulles" guéris
En France, à l’Hôpital Necker-Enfants malades de Paris, Alain Fisher, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey-Albina travaillent depuis le début des années 2000 sur la thérapie génique pour des déficits immunitaires sévères, condamnant les enfants à vivre dans des chambres stériles. En France, en Angleterre et en Italie, une trentaine d’enfants mènent à présent une vie normale grâce à la thérapie génique !

Le laboratoire Généthon est le promoteur d’un essai clinique de phase I/II pour un autre déficit immunitaire, le syndrome de Wiskott-Aldrich. Démarré en 2010, il est l’aboutissement des travaux menés depuis 2002 par l’équipe « Immunologie moléculaire et biothérapies innovantes » dirigée par Anne Galy, qui travaille en particulier sur de nouveaux vecteurs pour sécuriser les traitements, les vecteurs lentiviraux. Les premiers résultats obtenus sur sept enfants sont très encourageants.
- Plus d’informations

Des essais prometteurs pour plusieurs maladies monogéniques


Des essais sont lancés, avec des premiers résultats encourageants, pour traiter par thérapie génique des pathologies qui résultent de la mutation d’un seul gène, appelées maladies monogéniques. Outre les travaux bien avancés sur les déficits immunitaires, des études sont en cours en particulier pour des maladies hématologiques (bêta-thalassémie, hémophilie B...), des pathologies de la rétine (amaurose de Leber...), des maladies neurodégénératives (adénoleucodystrophie...).

La thérapie génique pour traiter des maladies fréquentes


Si la thérapie génique fut développée dans les années 1990-2000 pour traiter les maladies génétiques, son champ d’application s’élargit aujourd’hui aux maladies infectieuses (sida...), cancers, maladies inflammatoires, cardio-vasculaires, ou encore aux maladies neurologiques et ophtalmologiques.
Parmi les 1 800 essais cliniques en cours dans le monde aujourd’hui, 65% concernent la cancérologie, 10% les maladies cardio-vasculaires, et 10% seulement les maladies monogéniques (source : Dossier "Thérapie génique" réalisé par l’Inserm en collaboration avec Anne Galy (Laboratoire Immunologie moléculaire et biothérapies innovantes, Généthon)).

Bref aperçu des techniques de thérapie génique


Le "gène-médicament" peut être apporté, soit aux cellules au sein même de l’organe malade (traitement in vivo), soit à des cellules malades prélevées, puis ré-injectées au patient, après introduction du gène et mise en culture (traitement ex vivo).
Cette dernière technique est employée pour les déficits immunitaires (cf. "Premier grand succès de thérapie génique" ci-dessus) : une ponction de la moelle osseuse permet d’ accéder aux cellules souches dites "hématopoïétiques", les cellules à l’origine des cellules immunitaires, capables de donner naissance à de très nombreux lymphocytes T. C’est ainsi qu’en corrigeant seulement quelques milliers de cellules souches hématopoïétique par thérapie génique ex vivo, puis en les ré-injectant dans la circulation sanguine, le système immunitaire des enfants est devenu à nouveau fonctionnel.

Une autre approche consiste non pas à apporter un gène fonctionnel aux cellules malades, mais à agir sur le gène altéré pour que la machinerie cellulaire "saute" la zone portant la mutation responsable de la maladie. Appelée "saut d’exon", cette technique conduit à la production d’une protéine certes raccourcie, mais fonctionnelle. Des traitements par cette technique sont attendus pour la myopathie de Duchenne en particulier.

Une quatrième technique en cours d’essais consiste à corriger le gène altéré au sein des cellules malades grâce à des techniques de chirurgie du gène coupant la partie mutée et la remplaçant par une copie fonctionnelle. Des enzymes comme les nucléases (développées par la société Cellectis) ou comme le récent et précis outil CRISP-Cas9 (co-inventé par Emmanuelle Charpentier, chercheure et fondatrice de la société CRISP Therapeutics ) sont capables de ce type d’ingénierie des génomes.