Des recherches bio-informatiques du laboratoire Ibisc (Université d’Evry / ENSIIE) démontrent le potentiel d’un nouveau cadre de modélisation pour l’étude des maladies complexes. Les chercheurs ont conçu un modèle explicatif capable de rechercher des causes moléculaires des maladies. Ils ont défini les principes théoriques permettant de créer le système logiciel, puis validé sa pertinence sur le modèle biologique du cancer du sein.
Ce travail a fait l’objet d’une thèse de doctorat dirigée par Franck Delaplace et soutenue par Célia Biane Fourati.

Le cancer ou la maladie d’Alzheimer sont des maladies dites complexes : elles sont causées par des perturbations moléculaires multiples, responsables d’un comportement anormal, « pathologique » de la cellule. Un enjeu majeur de la médecine de précision est de parvenir à identifier les perturbations moléculaires (mutations, anomalies chromosomiques...) en cause.

Inventer de nouvelles méthodes informatiques

Les quatre équipes du laboratoire IBISC
Leurs travaux couvrent les axes scientifiques STIC & Smart Systems (systèmes autonomes et intelligents, véhicules et drones) et STIC & Santé (systèmes biologiques, médecine de précision).

Aujourd’hui, il n’existe pas de modèles informatiques adaptés à cette investigation qui nécessite d’intégrer des observations cellulaires, des données génomiques complexes et autres données moléculaires. De nouvelles méthodes doivent être inventées. Dans cet objectif, le laboratoire génopolitain IBISC (Informatique, Bio-informatique et Systèmes Complexes), dédié à la recherche en informatique appliquée, a développé un nouveau cadre de modélisation capable de rendre compte des transformations cellulaires et de rechercher par une méthode d’intelligence artificielle les causes moléculaires. L’approche, qualifiée de « reprogrammation comportementale », vise à modéliser par exemple le devenir d’une cellule saine en cellule malade, ou encore d’une cellule malade en cellule « guérie » après traitement thérapeutique.

Pour la partie théorique de l’étude, la jeune chercheure s’est appuyée sur les réseaux booléens, particulièrement adaptés à la modélisation des systèmes vivants, et en particulier des mécanismes moléculaires. Ces modèles parviennent à simplifier leur complexité en les décomposant en un réseau d’interactions. Dans les réseaux booléens, chaque étape du système doit être représentée par deux valeurs seulement, 0 ou 1 : par exemple présence du gène normal ou au contraire du gène portant une mutation conduisant à un dysfonctionnement. La dynamique globale du réseau traduit le comportement de la cellule.

Explorer les potentialités "explicatives" du modèle

Ainsi, le modèle de reprogrammation comportementale du laboratoire Ibisc assimile les altérations moléculaires présentes dans les cellules malades à des altérations locales dans un système dynamique. Le comportement de la cellule malade correspond à une reprogrammation de la dynamique globale du réseau provoquée par ces altérations.

A partir de cette approche de modélisation du comportement cellulaire, les chercheurs ont réalisé une étude théorique de la reprogrammation comportementale  : ils ont conçu deux algorithmes capables de déterminer les groupes minimaux d’altérations provoquant la reprogrammation. Les calculs reposent sur une méthode d’intelligence artificielle appelée « calcul des impliquants premiers ».

Le valider avec un modèle biologique

Enfin, les chercheurs ont validé la pertinence du cadre de modélisation en comparant les résultats issus de leur méthode avec les connaissances biologiques sur le modèle du cancer du sein. Etait-elle capable d’identifier des perturbations responsables de la transformation d’une cellule saine en une cellule cancéreuse ? de découvrir des cibles thérapeutiques ?

Ainsi, le modèle informatique a su différencier les oncogènes (gènes favorisant la prolifération des cellules) des gènes suppresseurs de tumeurs. Il a aussi fait émerger la mutation du gène BRCA1, connue pour favoriser la survenue de cancers du sein. Enfin, la méthode a identifié automatiquement le phénomène de létalité synthétique (mort cellulaire résultant d’une double mutation) entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anti-cancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales.

Avec ce travail de conception d’un modèle explicatif des mécanismes de reprogrammation, Ibisc réalise une avancée dans un champ de la recherche informatique encore trop peu exploré. L’approche mise en œuvre par le laboratoire représente un enjeu scientifique majeur pour des domaines aux applications prometteuses, médecine de précision, médecine régénérative, biologie de synthèse.

Référence :
Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes. Thèse de doctorat de l’Université Paris-Saclay préparée à l’Université d’Évry-Val-d’Essonne.
École doctorale n–580 Sciences et technologie de l’information et de la communication (STIC) - Spécialité de doctorat : Informatique
Soutenue à Évry, le 30 novembre 2018
Directeur de thèse : M. Franck Delaplace, Université d’Evry - Paris-Saclay

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