Des chercheurs* du laboratoire SABNP (Inserm U1204, Université d’Evry Paris-Saclay, Genopole) ont révélé le rôle de condensats moléculaires dans un mécanisme indispensable pour traduire le message génétique en protéines fonctionnelles : l’épissage des ARN pré-messagers.

Les protéines sont des molécules capitales pour la cellule. Elles participent à son organisation et assurent son fonctionnement (illustré dans le visuel ci-dessus). Leur conformation dans l’espace est souvent essentielle pour qu’elles assurent correctement leur fonction. Ainsi, la plupart des protéines sont constituées de domaines de structure tridimensionnelle bien définie, déterminée par la séquence d’acides aminés. Cependant une fraction importante des domaines protéiques échappe à cette règle : ce sont des domaines dits de « faible complexité » caractérisés par des fréquences élevées de certains acides aminés. Ils ne possèdent pas de structure propre, mais ont néanmoins un rôle important. En effet, la présence de répétitions de courts motifs dans ces domaines génère des interactions multiples, entre protéines identiques, mais aussi avec d’autres molécules.

De vastes rassemblements moléculaires

Sous certaines conditions, ces interactions conduisent à la ségrégation des biomolécules par un mécanisme de séparation de phase liquide qui forme de vastes assemblées moléculaires fonctionnelles (lire l’article sur la découverte des compartiments de phase liquide dans la cellule)

Gouttelettes formées par U2AF

Les domaines protéiques de faible complexité sont particulièrement fréquents dans les protéines se liant aux ARNs. En particulier, des domaines riches en arginine et serine, dits « domaines RS » caractérisent une famille de facteurs d’épissage dont fait partie la protéine U2AF65. L’épissage est le mécanisme par lequel un ARN issu de la lecture d’un gène (ARN primaire représenté en rose dans l’image ci-dessus) est modifié en un ARN messager mature qui peut être traduit en une protéine fonctionnelle. L’épissage est essentiel à l’expression des gènes, et donc au bon fonctionnement cellulaire.

Des gouttelettes d’U2AF guident la machinerie cellulaire

Les gouttelettes d’U2AF guident la machinerie d’épissage

Dans une publication parue dans EMBO reports, une équipe du laboratoire SABNP (Structure et activité des molécules normales et pathologiques) de l’Université d’Evry montre pour la première fois que ces domaines RS interagissent de façon multivalente pour conduire à la formation d’assemblées de protéines U2AF65. Ces rassemblements montrent des propriétés liquides : ils évoluent selon un phénomène dynamique, observable in vitro sous la forme de gouttelettes de dimensions micrométriques (cf. photo ci-contre). Les analyses fonctionnelles et biochimiques de l’équipe convergent pour indiquer que ce mécanisme contribue à une reconnaissance spécifique des ARNs pré-messagers primaires pour guider la machinerie d’épissage (cf. schéma).

La découverte du laboratoire SABNP apporte un nouvel éclairage sur une étape essentielle de l’expression des gènes dont le dysfonctionnement est associé à de nombreuses pathologies comme l’amyotrophie spinale, la dystrophie myotonique, certaines dystrophies musculaires, certains cancers.

* Ce travail est le fruit des recherches d’Alexandre Maucuer et de son équipe, qui a bénéficié d’une ATIGE (Action Thématique Incitative de Genopole). Le chercheur a été ainsi accueilli au sein du laboratoire SABNP et a pu démarrer son projet de recherche sur les interactions moléculaires au cours de l’assemblage du spliceosome.

Référence :
U2AF65 assemblies drive sequence‐specific splice site recognition. EMBO Reports, volume 20, issue 8 (2019).
doi.org/10.15252/embr.201847604

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