Les chercheurs du laboratoire SABNP (Inserm U1204, Genopole, Université d’Evry) et des collaborateurs scientifiques russes ont démontré que la protéine FUS est capable de rassembler l’ADN endommagé dans de grands compartiments aux propriétés liquides. Le mécanisme pourrait constituer un avantage dans le processus de réparation de l’ADN. L’article fait la couverture de Cell Reports (photo ci-contre).
Cell Reports 2019
Notre ADN subit en permanence des dommages, au cours des réplications successives lors des divisions cellulaires, ou par les facteurs extérieurs (facteurs chimiques, radiations...) auxquels sont soumises nos cellules. Des mécanismes de réparation de l’ADN opèrent constamment pour conserver l’intégrité de notre génome.

Les chercheurs de SABNP ont étudié le rôle de la protéine de liaison à l’ARN FUS dans la réparation de l’ADN. Ils ont développé une approche originale grâce aux microscopes à force atomique de la plate-forme génopolitaine de Biologie structurale : ils ont reconstitué in vitro le système de réparation de l’ADN puis ont disséqué les événements moléculaires à l’échelle de la molécule unique.

Un processus de compartimentation de l’ADN endommagé

L’enzyme PARP-1 assure le recrutement de FUS sur les sites de cassure de l’ADN. PARP-1 reconnaît les zones endommagées. L’enzyme synthétise en ces points des chaînes de poly(ADP)-Ribose (PAR) sur lesquelles FUS se lie. Par ses propriétés spécifiques d’interactions, FUS rassemble ensuite l’ADN endommagé dans des compartiments sans membranes*. Ces compartiments sont finalement dissociés par l’action de PARG, une enzyme qui digère PAR.

Observation in vitro de la formation de compartiments à l’échelle nanométrique.
L’ADN endommagé se groupe en compartiment (détail 1) tandis que l’ADN intact reste libre (détail 2).

Photo ci-contre : un mélange équimolaire d’ADN endommagé et d’ADN intact est observé par microscopie à force atomique en présence de PARP-1 et de FUS.

Les auteurs émettent l’hypothèse que ce processus, en regroupant de manière transitoire l’ADN endommagé et concentrant dans les compartiments les facteurs de réparation, faciliterait la restauration de l’ADN.
Le schéma ci-dessous résume le phénomène.

Schéma de synthèse
Cell Reports - SABNP

Quel lien avec les maladies ?

FUS est associée à des maladies neurodégénératives et des cancers. Des mutations de la protéine entraînent la formation dans les neurones d’agrégats cytoplasmiques insolubles, caractéristiques de pathologies comme la sclérose latérale amyotrophique (SAL). La translocation de FUS du noyau vers le cytoplasme après dissociation des compartiments, révélée aussi par cette étude, pourrait être liée à la formation de ces inclusions cytoplasmiques.

Les résultats du laboratoire SABNP apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes de réparation de l’ADN et interrogent sur un lien possible avec les pathologies associées à FUS. La compartimentation de l’ADN endommagé pourrait aussi constituer une cible pour le traitement du cancer ou des maladies neurodégénératives.

Références :
PARP-1 Activation Directs FUS to DNA Damage Sites to Form PARG-Reversible Compartments Enriched in Damaged DNA. Cell Reports, Volume 27, ISSUE 6, P1809-1821.e5, 2019
doi.org/10.1016/j.celrep.2019.04.031

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* Plus d’infos sur les compartiments de phase liquide :
L’existence de compartiments sans membranes, composés de particules solides (protéines, ARN…) mais obéissant aux lois des liquides, a été récemment démontrée. Ils participent au fonctionnement cellulaire en regroupant les molécules, favorisant ainsi les réactions cellulaires.
- Lire l’article « Vue sur un nouveau phénomène »

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