Une équipe de Généthon a mis au point de nouveaux vecteurs pour une thérapie génique qui cible les tissus atteints par la maladie.

La dystrophie des ceintures de type 2A fait partie des maladies neuromusculaires. C’est plus exactement une maladie génétique récessive du muscle squelettique qui affecte principalement les muscles proximaux des membres : muscles proches de l’axe du corps, à savoir les muscles des épaules et des bras, des hanches et des cuisses.

Elle est due à des mutations dans un gène, le gène de la calpaine 3 (CAPN3). L’équipe d’Isabelle Richard, au sein du laboratoire Généthon, avait démontré le potentiel de la thérapie génique pour cette maladie : des administrations intramusculaire et locorégionale, c’est-à-dire dans la zone atteinte par la maladie, du gène fonctionnel de la calpaine 3 transporté par des vecteurs de type AAV, permettaient de corriger les signes pathologiques chez la souris, modèle murin de la maladie.

Une fibrose cardiaque liée à la thérapie génique par injection

Dans une nouvelle étude, l’équipe montre que l’injection, cette fois-ci intraveineuse, des vecteurs exprimant la calpaine 3 peut induire une mortalité chez la souris d’une manière dose-dépendante. Une étude anatomopathologique a révélé de larges zones de fibrose dans le cœur (photos ci-contre) que les auteurs ont relié à une activité protéolytique non régulée de la calpaine 3 dans ce tissu : elle y détruit des protéines.

Prévenir la toxicité cardiaque lors de l’administration intraveineuse du gène-médicament CAPN3

Pour contourner cette toxicité cardiaque de la calpaine 3, les chercheurs ont développé de nouveaux vecteurs AAV qui permettent de restreindre au tissu musculaire squelettique l’expression du gène CAPN3. Ils ont utilisé pour cela de nouveaux promoteurs spécifiques du muscle qui incluent le promoteur CAPN3 lui-même et ont introduit dans le fragment d’ADN transféré une séquence capable de bloquer l’expression dans le cœur (une séquence cible d’un microARN cardiaque).

Les résultats sont concluants puisqu’ils montrent que l’expression du transgène CAPN3 peut être supprimée de façon efficace dans le tissu cardiaque, évitant ainsi la toxicité, tandis que l’expression du transgène dans le muscle squelettique réduit les signes pathologiques de la déficience en calpaine 3.

Les stratégies moléculaires mises en place dans cette étude peuvent être utiles pour toute stratégie de transfert de gène avec une toxicité cardiaque potentielle.

Référence : Restriction of Calpain3 Expression to the Skeletal Muscle Prevents Cardiac Toxicity and Corrects Pathology in a Murine Model of Limb-Girdle Muscular Dystrophy. Circulation (2013)

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