Au sein de l’Institut des cellules souches I-Stem, l’équipe du Dr Nissan a découvert grâce aux cellules souches iPS une nouvelle famille de médicaments potentiels pour traiter la Progéria, mais aussi des cancers.

La Progéria est une maladie génétique très rare qui induit un vieillissement accéléré des enfants atteints et leur décès prématuré entre 13 à 16 ans. La mutation responsable de la maladie affecte le gène LMNA, qui code pour un des principaux constituants de l’enveloppe nucléaire, la lamine A. Chez ces malades, le gène muté conduit à la production d’une autre protéine, la progérine, toxique pour les cellules : elle endommage leurs noyaux, empêche la réparation de l’ADN et altère la multiplication et la différenciation cellulaire, provoquant le vieillissement observé.

Le mécanisme cellulaire conduisant à cette forme toxique est élucidé depuis une dizaine d’années, mais les premières approches pharmacologiques n’ont pas conduit à des médicaments suffisamment efficaces.

Grâce à des cellules souches reprogrammées à partir de cellules du malade, les chercheurs d’I-Stem ont pu développer des modèles cellulaires qui expriment, au niveau cellulaire et moléculaire, certaines caractéristiques de la maladie, comme la forme du noyau, la production de progérine, ou encore la différenciation prématurée.

L’intérêt unique de ces cellules (appelée iPS pour induced pluripotent stem cells) est de pouvoir disposer d’une quantité illimitée de cellules modèles pour tester des milliers de composés pharmacologiques. Ainsi, l’équipe de Xavier Nissan a criblé 21 608 molécules et a pu identifier une nouvelle famille de molécules, les mono-aminopyrimidines (mono-APs), potentiellement efficaces sur la pathologie : elles agissent sur le mécanisme moléculaire de la maladie en inhibant deux enzymes clés, et réduisent les signes associés de déformation du noyau et différenciation trop précoce.

Le noyau, qui apparaît en fluorescence bleu ("Dapi"), a retrouvé une forme normale après traitement, car la progérine toxique ne s’est pas accumulée dans sa membrane : sa production a été inhibée, comme l’atteste la présence de son précurseur, la prélamine A (fluroescence verte).

En plus de leur efficacité potentielle sur la Progéria, ces molécules peuvent avoir un intérêt comme agents anticancéreux, compte tenu de leur effet anti-prolifération.

Cette étude offre des perspectives thérapeutiques pour une maladie gravissime. Elle montre aussi le potentiel des cellules souches iPS pour fournir des modèles cellulaires précieux des maladies, pour mieux les comprendre, mais aussi pour cribler de nouveaux médicaments.

Référence :
Blondel S, Egesipe A-L, Picardi P, JaskowiakA-L, Notarnicola M, Ragot J, Tournois J, Le Corf A, Brinon B, Poydenot P, Georges P, Navarro C, pitrez P R, Ferreira L, Bollot G, Bauvais C, Laustriat D, Mejat A, De Sandre-Giovannoli A, Levy N, Bifulco M, Peschanski M and Nissan X.
Drug screening on Hutchinson Gilford progeria pluripotent stem cells reveals aminopyrimidines as new modulators of farnesylation. Cell Death and Disease (2016) 7, e2105.
doi:10.1038/cddis.2015.374

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