Photo : © Lionel Antoni / Genopole

Le laboratoire SABNP (Structure et Activités des Biomolécules Normales et Pathologiques, U1204), unité mixte Inserm - Université d’Evry-Val-d’Essonne labellisée Genopole, a publié le 28 juin 2017 une étude originale sur les mécanismes de formation d’agrégats protéiques insolubles dans des maladies neurodégénératives.

TDP-43 et FUS sont des protéines impliquées dans le métabolisme de l’ARN (transcription, épissage, transport – étapes-clés de l’expression génique). Leur présence sous forme d’agrégats cytoplasmiques insolubles dans les neurones est caractéristique de l’apparition et du développement de maladies neurodégénératives comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SAL) et la Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale (DFTL). Les facteurs pressentis pour favoriser la formation de ces agrégats insolubles sont par exemple des mutations de ces protéines liées aux formes familiales de ces maladies mais aussi le vieillissement, notamment par la formation transitoire, dans les cellules, de granules de stress constitués principalement d’ARN messager (ARNm) et de protéines qui se lient à cet ARN.

Grâce à la plate-forme technologique de Biologie structurale et ses microscopes à force atomique, Loïc Hamon et son équipe ont exploré in vitro, à l’échelle nanométrique, la structure de ces agrégats et les mécanismes qui modulent leur formation. Ils ont ainsi observé que la présence d’ARNm permet l’assemblage des agrégats protéiques sur leurs surfaces. Dans un second temps, ces agrégats sont libérés suite à l’ajout de protéines de liaison à l’ARNm. TDP-43 et FUS étant présentes dans les granules de stress, ces résultats établissent un lien entre des conditions répétées de stress et la formation d’agrégats insolubles de ces protéines.
Figure 1.
Figure 1. Formation d’agrégats à partir de complexes ARNm-protéine.
En conditions normales, les protéines TDP-43 agrègent sur l’ARNm. L’ajout des protéines de liaison à l’ARNm comme YB1 et G3BP1 conduit à la dissociation de cet agrégat et à la formation de complexes ribonucléoprotéiques G3BP1-ARNm ou YB-1-ARNm, tandis que TDP-43 se retrouve sous forme d’agrégats isolés, facilement reconnaissables grâce à leurs signatures structurales connues. L’expérience avec FUS conduit aux mêmes observations, mais nécessite une concentration de protéines YB-1 ou G3BP1 nettement plus importante.

Portée entièrement par le laboratoire SABNP, cette étude apporte un éclairage nouveau sur le phénomène d’agrégation moléculaire associé à plusieurs maladies neurodégénératives.
L’étude se poursuivra avec les protéines TDP-43 et FUS tronquées, voire mutées, afin de se rapprocher de l’état pathologique. En particulier, les résidus protéiques impliqués dans les interactions ARN-protéines et protéines-protéines seront finement analysés par résonance magnétique nucléaire (RMN) sur la plate-forme de Biologie Structurale.

Référence :
Nanoscale Analysis Reveals the Maturation of Neurodegeneration-Associated Protein Aggregates : Grown in mRNA Granules then Released by Stress Granule Proteins. ACS Nano, 2017 Jul 5.
doi : 10.1021/acsnano.7b03071

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