En associant leurs expertises, les laboratoires génopolitains I-Stem et Généthon ont identifié la protéine DAB2 comme un biomarqueur étroitement associé à la progression de la dystrophie musculaire des ceintures de type R2 (LGMD R2), ce qui jusque là faisait défaut au suivi des patients et des essais cliniques. Ils ont mis en évidence son implication potentielle dans un mécanisme pathologique commun à plusieurs dystrophies musculaires, dont la myopathie de Duchenne, faisant de DAB2 une nouvelle cible thérapeutique.
Une étude menée conjointement par I-Stem et Généthon (AFM-Téléthon, Inserm, Université Evry Paris-Saclay), publiée le 23 mars 2026 dans JCI Insight, a exploré les mécanismes moléculaires impliqués dans la dystrophie musculaire des ceintures de type R2 (LGMD R2). Cette maladie génétique rare est causée par un déficit en dysferline, une protéine essentielle à la résistance et la réparation des membranes des cellules musculaires. Pour mieux comprendre ces mécanismes, l’équipe I-Stem « Pharmacologie des dystrophies musculaires », dirigée par Xavier Nissan, et l’équipe Généthon « Dystrophies progressives », dirigée par Isabelle Richard, ont combiné analyses transcriptomiques, modèles cellulaires dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) issues de patients, biopsies musculaires humaines et modèles murins.
Un besoin de biomarqueurs fiables pour la myopathie LGMD R2
La myopathie des ceintures de type R2 est une maladie musculaire caractérisée par une faiblesse et une atrophie progressives touchant principalement les muscles des épaules et du bassin. Elle est causée par des mutations du gène DYSF, entraînant l’absence ou le dysfonctionnement de la dysferline, une protéine essentielle à la réparation de la membrane des cellules musculaires. En l’absence de protéine fonctionnelle, les fibres musculaires réparent moins efficacement les dommages liés aux contraintes mécaniques répétées, ce qui contribue à leur dégénérescence progressive.
Bien que les caractéristiques cliniques de la LGMD R2 soient aujourd’hui bien décrites, les mécanismes moléculaires responsables de l’évolution de la maladie restent encore peu compris, ce qui freine le développement de traitements efficaces. De plus, l’évolution généralement lente et variable de la maladie complique la prédiction du déclin fonctionnel des patients ainsi que l’évaluation de l’efficacité thérapeutique dans les essais cliniques. Dans ce contexte, l’identification de biomarqueurs fiables capables de refléter l’état pathologique représente un enjeu majeur.
L’expression de DAB2 est augmentée dans les muscles dystrophiques
Les travaux menés par les chercheurs ont mis en évidence une augmentation de l’expression du gène codant pour la protéine DAB2 dans les muscles atteints de LGMD R2. Cette augmentation a d’abord été identifiée par analyses transcriptomiques dans des myotubes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) issues de patients déficients en dysferline, puis confirmée dans des biopsies musculaires humaines et dans des modèles murins déficients en dysferline.
Les résultats montrent que les niveaux de DAB2 sont associés à la sévérité de l’atteinte musculaire et augmentent avec la progression de la maladie. Chez les patients, son expression est corrélée à la gravité clinique évaluée par l’échelle de Walton, suggérant que DAB2 pourrait constituer un indicateur moléculaire de l’état pathologique dans la LGMD R2.
Un biomarqueur dynamique pour suivre l’efficacité des traitements
L’étude suggère également que DAB2 pourrait constituer un biomarqueur pharmacodynamique utile pour le suivi des approches thérapeutiques. Dans un modèle musculaire déficient en dysferline, les chercheurs montrent que la restauration de l’expression de cette protéine par thérapie génique s’accompagne d’une normalisation des niveaux de DAB2. Cette réversibilité indique que l’expression de DAB2 varie en fonction de l’état pathologique et de la réponse au traitement. DAB2 apparaît ainsi comme un indicateur dynamique de l’activité de la maladie, susceptible d’être utilisé pour suivre l’efficacité de nouvelles approches thérapeutiques.
Avec le développement des thérapies géniques et pharmacologiques pour les dystrophies musculaires, le besoin de biomarqueurs fiables pour suivre la réponse au traitement devient un enjeu important. Les essais cliniques nécessitent en effet des outils capables de mesurer précisément les bénéfices thérapeutiques, en particulier dans des maladies à progression lente comme la LGMD R2. Dans ce contexte, DAB2 pourrait représenter un outil d’intérêt pour le suivi de l’état pathologique et l’évaluation des traitements en développement.
Un rôle clé dans la dérégulation du métabolisme lipidique
Au-delà de son intérêt comme biomarqueur, les travaux suggèrent que DAB2 pourrait être impliquée dans certains mécanismes physiopathologiques de la LGMD R2. En effet, la protéine joue un rôle connu dans l’endocytose médiée par la clathrine, un processus par lequel la cellule internalise diverses molécules, et dans ce cas précis dans l’internalisation des récepteurs aux LDL impliqués dans l’absorption du cholestérol. Or, plusieurs études récentes ont mis en évidence d’importantes anomalies du métabolisme lipidique dans la LGMD R2, touchant à la fois les lipides de stockage et les lipides membranaires. Les mécanismes à l’origine de ces dérégulations restent toutefois encore mal compris.
Les chercheurs évryens ont montré ici qu’une expression élevée de DAB2 est associée à une accumulation anormale de lipides dans les fibres musculaires des patients, dans les myotubes dérivés d’iPSC et dans les tissus musculaires murins. À l’inverse, l’inhibition de DAB2 par ARN interférents (siRNA) réduit significativement l’accumulation lipidique dans les cellules déficientes en dysferline.
Ces résultats soutiennent l’existence d’un lien fonctionnel entre l’expression de DAB2 et l’accumulation pathologique de lipides dans différents modèles déficients en dysferline. Les auteurs émettent notamment l’hypothèse qu’une augmentation de DAB2 favoriserait l’absorption du cholestérol via l’endocytose des récepteurs au LDL, contribuant ainsi à la dérégulation du métabolisme lipidique observée dans la maladie.
Une convergence avec d’autres dystrophies musculaires
Les chercheurs montrent que la surexpression de DAB2 ne se limite pas à la LGMD R2. Des niveaux élevés de cette protéine ont aussi été observés dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), aussi bien dans des myotubes dérivés d’iPSC que dans les muscles de souris modèles de la maladie et dans des biopsies musculaires de patients.
Cette observation suggère l’existence de mécanismes pathologiques communs entre différentes dystrophies musculaires, notamment autour du trafic membranaire et de la régulation lipidique. Elle ouvre ainsi la possibilité d’identifier des voies moléculaires communes susceptibles d’être explorées au-delà d’une seule pathologie musculaire. Les voies liées à DAB2 pourraient, dans ce contexte, constituer un point de convergence dans les processus de dégénérescence et de remodelage musculaire observés dans les dystrophies musculaires.
En bref
La protéine DAB2 pourrait contribuer aux mécanismes physiopathologiques de la LGMD R2, notamment à travers son implication potentielle dans la dérégulation du métabolisme du cholestérol. Si ce rôle fonctionnel est confirmé, il pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la LGMD R2.
DAB2, par sa corrélation avec la sévérité de l’atteinte musculaire et sa normalisation après restauration de l’expression de la dysferline, apparaît comme un biomarqueur potentiel de l’état pathologique. DAB2 pourrait également constituer un outil d’intérêt pour évaluer la réponse à de nouvelles approches thérapeutiques dans les essais précliniques et, à terme, cliniques.
L’augmentation de DAB2 observée dans plusieurs autres dystrophies musculaires, dont la myopathie de Duchenne, suggère l’existence de mécanismes pathologiques convergents. Ces résultats ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques transversales ciblant des mécanismes communs plutôt qu’à des approches limitées à une seule pathologie.
