Dans une revue publiée le 12 août 2026 dans Advanced Healthcare Materials, le Laboratoire de Régénération et Radiopathologies Cutanées (LR2C, CEA/Inserm), spécialiste des cellules souches de la peau, installé à Genopole, dresse un état de l’art sur les substituts cutanés et leurs enjeux. Les auteurs mettent en exergue les stratégies de bio-ingénierie qui pourront répondre aux besoins médicaux croissants, notamment la prise en charge des plaies chroniques liées au vieillissement de la population, tout en relevant les défis réglementaires propres aux médicaments de thérapies innovantes.
LR2C : un laboratoire expert en biologie cutanée à Genopole
Le LR2C (anciennement LGRK), dirigé par Nicolas Fortunel, s’attache à caractériser les propriétés des cellules souches de l’épiderme humain et à étudier leur potentiel régénératif, dans un objectif à la fois de recherche fondamentale et d’application médicale. Ses travaux portent notamment sur l’identification de facteurs moléculaires qui favorisent la prolifération ex vivo des cellules souches épidermiques et leur capacité à reconstruire un feuillet tridimensionnel, pour des applications de bio-ingénierie et de culture de substituts de peau.
Nicolas Fortunel coordonne « Bioengineered Skin France », l’un des projets prioritaires retenus dans le cadre de France 2030 pour le PEPR Biothérapies et Bioproduction. Le projet réunit le CEA, l’Université Grenoble-Alpes, l’AP-HP et le Service de Santé des Armées autour de l’objectif d’accélérer la conception de substituts de peau de nouvelle génération pour la thérapie cellulaire cutanée.
L’expertise du campus évryen a notamment été mise en lumière le 13 avril 2026 dans un article du journal Le Monde consacré aux recherches sur la peau artificielle pour traiter les grands brûlés. Nicolas Fortunel y apporte un éclairage sur l’intérêt de banques de cellules, le potentiel des cellules souches et la problématique de rejet immunitaire, tandis que Christine Baldeschi, qui dirige l’équipe Génodermatoses de l’Institut des cellules souches I-Stem, y présente ses travaux sur un substitut issu de cellules souches pluripotentes.
Les enjeux des substituts cutanés de nouvelle génération
La peau est un organe pionnier pour la médecine régénérative et la reconstruction tissulaire. Les premières avancées cliniques ont permis de couvrir des brûlures étendues grâce à des substituts de peau constitués de feuillets épidermiques cultivés en laboratoire. Aujourd’hui, les progrès de la bio-ingénierie élargissent le champ des applications médicales.
Aucun substitut cutané ne peut répondre à lui seul à la diversité des besoins cliniques. Des recherches sont donc menées sur différentes sources cellulaires, différents procédés de culture, etc. L’objectif est de compléter l’offre thérapeutique avec des greffons adaptés à de nouvelles indications, plus sûrs, ou plus rapides à produire. Tout l’enjeu est de concilier les performances biologiques des substituts avec les exigences de sécurité, de reproductibilité et de production à grande échelle. L’un des objectifs est de remplacer dans le milieu de culture les composants d’origine animale ou humaine, dont l’utilisation accroît les coûts, la variabilité entre lots et les risques de contamination pathogène, par des composants mieux définis.
Cellules du patient ou cellules de donneurs ?
Pour la greffe classique comme pour l’utilisation de substituts de peau, les cellules issues du patient (autologues) restent particulièrement intéressantes en raison de leur compatibilité immunologique et de l’absence de rejet. Les substituts reposant sur les propres kératinocytes du patient, c’est-à-dire les cellules qui constituent l’essentiel de son épiderme, ont démontré leur efficacité, notamment dans les brûlures et certaines maladies génétiques, comme l’épidermolyse bulleuse en associant thérapie génique et bio-ingénierie tissulaire. Mais ces approches personnalisées, bien qu’indispensables dans certains cas comme les brûlures graves, nécessitent un temps de fabrication incompressible et présentent des coûts élevés, ce qui limite leur capacité à répondre à des besoins en nombre comme pour des plaies chroniques ou des brûlures moins sévères.
En complément, les cellules allogéniques, c’est à-dire provenant de donneurs, permettraient des traitements plus facilement disponibles et plus économiques, adaptés à ces derniers cas. Mais à cause du risque de rejet immunologique, elles ne persistent généralement pas à long terme chez le receveur. Différentes stratégies sont étudiées pour réduire l’immunogénicité. L’édition génétique, notamment par CRISPR-Cas9, peut modifier l’expression de molécules impliquées dans la reconnaissance immunitaire. D’autres travaux explorent les propriétés immunomodulatrices de certaines molécules de notre système immunitaire afin de favoriser un environnement plus tolérant.
Quelles sources cellulaires pour une régénération durable ?
La composition cellulaire des substituts constitue un autre enjeu majeur. Parmi les kératinocytes, les holoclones, cellules au fort potentiel prolifératif considérées comme des cellules souches kératinocytaires, jouent un rôle essentiel dans la régénération durable de l’épiderme. Ils assurent une expansion in vitro importante et leur présence dans les greffons est corrélée à la réussite de la régénération. Après transplantation, leur contribution augmente progressivement jusqu’à devenir prédominante, soulignant leur importance pour le maintien à long terme de l’épiderme. La préservation de ces cellules au cours de la culture constitue donc un critère déterminant pour la qualité des substituts destinés aux greffes permanentes.
Dès les premières mises au point de méthodes de culture cutanée in vitro, les fibroblastes, cellules les plus nombreuses du derme, productrices notamment du collagène, ont joué le rôle de couche nourricière pour favoriser la multiplication des kératinocytes, notamment sous la forme de fibroblastes murins. Des fibroblastes humains, irradiés ou non, se sont révélés également efficaces en clinique.
Les cellules souches pluripotentes, embryonnaires ou induites, constituent une source complémentaire de cellules cutanées. Les résultats précliniques sont encourageants, mais aucun essai clinique n’a encore utilisé de substituts cutanés produits à partir de cellules dérivées de cellules souches pluripotentes humaines. A l’Institut des cellules souches I-Stem, Christine Baldeschi et son équipe Génodermatoses ont créé une banque de kératinocytes de grade clinique, développé une matrice de fibrine pour les cultiver et mis au point les contrôles qualité de l’épiderme pluristratifié reconstitué, pour un essai clinique en préparation sur les ulcères cutanés de patients atteints de drépanocytose.
Ces travaux ont été présentés lors de la 4e édition de la conférence Thérapies innovantes et combinatoires.
Reproduire la complexité de la peau
Un autre défi consiste à mieux reproduire la complexité de la peau. Les substituts classiques associant kératinocytes et fibroblastes restent incomplets : ils ne contiennent généralement ni mélanocytes ni cellules endothéliales, indispensables respectivement à la pigmentation et à la vascularisation. Quelques essais pré-cliniques et cliniques d’intégration de mélanocytes ont abouti à une pigmentation visible et une protection contre les UV proportionnelle à la teneur en mélanine. La vascularisation constitue un problème important : insuffisante ou trop lente, elle peut compromettre la survie du greffon. Des substituts intégrant fibroblastes, kératinocytes et cellules endothéliales ont permis d’obtenir des structures de type capillaire, mais les stratégies de prévascularisation restent aujourd’hui principalement au stade préclinique.
Les cellules souches mésenchymateuses représentent une autre piste. Grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, angiogéniques et régénératrices, elles peuvent favoriser la vascularisation, le remodelage de la matrice extracellulaire et la cicatrisation et moduler l’inflammation. Leur faible immunogénicité intrinsèque favorise également le développement de produits allogéniques prêts à l’emploi. De plus, elles interviennent dans des voies de signalisation qui pourraient contribuer à la régénération des annexes cutanées, comme les follicules pileux, les glandes sébacées et les glandes sudoripares. Les auteurs soulignent que la reconstruction d’une peau complète, munie d’annexes pleinement fonctionnelles demeure l’un des principaux défis de l’ingénierie cutanée.
Plus lointaine mais prometteuse, l’« impression biologique 3D » pourrait conduire à des substituts cutanés de nouvelle génération, en reproduisant l’organisation de la peau par le dépôt contrôlé de populations cellulaires, de biomatériaux (« bio-encres ») et de facteurs actifs, dans la boîte de culture voire directement sur le lit de la plaie. La mise en œuvre clinique nécessite de lever de nombreux obstacles liés par exemple à l’environnement hétérogène que constitue le lit d’une plaie, ou aux effets de cisaillement induits par les buses d’impression, ou encore à la stérilité du système. Des preuves de concept précliniques, notamment chez le porc, montrent une accélération de la fermeture et de la ré-épithélialisation des plaies.
Vers une utilisation clinique à grande échelle des substituts cutanés
Les substituts cutanés vivants relèvent du domaine des médicaments de thérapie innovante. Ils nécessitent une caractérisation et des contrôles qualité tout au long du processus de fabrication, depuis les matières premières, les cellules, jusqu’au produit final, qui subit également des tests fonctionnels. La fabrication doit être standardisée et réalisée dans des conditions compatibles avec les bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Si les procédés de culture utilisant du sérum bovin et sur couche nourricière de fibroblastes sont toujours d’actualité, la réglementation exige de se diriger vers des procédés plus reproductibles en mettant au point des milieux de culture définis, dépourvus de composants d’origine animale. Cependant, les premiers milieux de ce type ont conduit à des anomalies morphologiques, une prolifération ralentie et un arrêt prématuré de la croissance des kératinocytes. Des stratégies en développement visent à inclure des facteurs qui améliorent l’expansion ex vivo en agissant sur des voies cellulaires.
Les auteurs soulignent ainsi le défi actuel à relever pour concilier performance médicale des substituts cutanés et exigences réglementaires.
