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Des signes de myopathie détectés avant la formation des muscles


Une équipe d’I-Stem révèle une manifestation très précoce de la myopathie de Duchenne, avant même la formation du muscle dans l’embryon.
Fibres musculaires Fibres musculaires

Virginie Mournetas  et l’équipe des maladies des muscles dirigée par Christian Pinset de l’Institut des cellules souches I-Stem (Inserm UMR 861, AFM-Telethon) révèlent que des dérégulations moléculaires associées à la myopathie de Duchenne apparaîtraient au cours du développement embryonnaire, avant même l’apparition du tissu musculaire. Un modèle cellulaire in vitro de la formation du muscle, créé à partir de cellules souches pluripotentes, et une approche multi-omique sont à l’origine de la découverte.

La myopathie de Duchenne, maladie génétique rare touchant un garçon sur 5 000, provoquant une dégénérescence progressive des muscles, est diagnostiquée vers l’âge de 4 ans alors que les dommages musculaires sont déjà importants. Ce diagnostic tardif limite potentiellement l’efficacité des traitements, alors que certains résultats, en partie issus des recherches d’I-Stem, suggèrent que la maladie pourrait apparaître avant la naissance. L’objectif du laboratoire est de mieux définir le moment des premières manifestations de la maladie.

L’équipe d’I-Stem a mis en place une étude originale de la survenue de la myopathie de Duchenne grâce à un protocole de différenciation de cellules souches iPS en cellules du muscle. Le procédé reconstitue fidèlement les étapes clés de la formation du muscle squelettique au cours du développement embryonnaire : formation du mésoderme, puis du somite, une structure intermédiaire, et apparition des myotubes (cf. photo), les cellules précurseurs des fibres musculaires. Le protocole a été appliqué à des cellules iPS soit saines, soit issues de personnes malades. Des analyses multi-omiques (transcriptomique, microARN, protéomique) ont été réalisées à 5 temps durant les 25 jours de différenciation en myotubes de manière à déterminer l’activité moléculaire des cellules saines et malades.

Dès le stade du somite, 10% du transcriptome (ensemble des gènes exprimés par les cellules) montrent des dérégulations dans les cellules issues de patients comparées aux cellules saines. Elles concernent notamment des gènes mitochondriaux connus pour leur implication dans la maladie.

Cette découverte inédite en faveur d’une manifestation très précoce de la myopathie de Duchenne, au cours du développement embryonnaire et avant même la formation du muscle, amène à reconsidérer la mise en place de la maladie. En particulier, la protéine responsable, la dystrophine dont les mutations sont connues pour affecter gravement les fibres musculaires, pourrait avoir d’autres effets. Cette piste mérite d’être explorée pour expliquer peut-être certains symptômes observés au-delà des muscles. A cette fin, l’ensemble des analyses de l’étude ont été regroupées dans une banque de données accessible à la communauté scientifique.

  • Virginie Mournetas

    Virginie Mournetas a bénéficié d’une bourse de recherche Fondagen/Genopole pour un premier projet post-doctoral à I-Stem, qui a précédé plusieurs autres projets de recherche, dont celui-ci

  • Cellules souches iPS

    Il s’agit de cellules prélevées chez les individus, cellules de peau par exemple, et induites à la pluripotence par reprogrammation génétique

Références

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (2021)

Myogenesis modelled by human pluripotent stem cells: a multi‐omic study of Duchenne myopathy early onset. .
doi : 10.1002/jcsm.12665

Banque de données

Conçue par l’équipe de recherche, pour y accéder suivez ce lien : https://muscle-dmd.omics.ovh/

Article posté le 10 juin 2021

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