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SABNP : Lumière sur des mécanismes liés à des maladies majeures


Le laboratoire SABNP réalise un triplet en cette rentrée 2021, en publiant simultanément les résultats de trois études, utilisant notamment sa technologie brevetée MicroTubule Bench ainsi que l’imageur de haute résolution, installé récemment grâce au soutien de Genopole et l’Université d’Evry.
Illustration du principe de la technologie Microtubule bench Illustration du principe de la technologie Microtubule bench

Les chercheurs du laboratoire, en collaboration avec d’autres équipes académiques ou l’entreprise génopolitaine Synsight, ont exploré trois mécanismes moléculaires impliqués dans la biologie des ARNs et associés à des maladies majeures, des cancers et des pathologies neurodégénératives. Ils ont également identifié un composé aux potentielles propriétés anticancéreuses.

Le laboratoire génopolitain SABNP (Structure et activité des biomolécules normales et pathologiques, Inserm – Université d’Evry Paris-Saclay), dirigé par David Pastré, a développé une expertise pointue et une technologie propriétaire (MicroTubule Bench) pour l’étude des protéines se liant à l’ARN, impliquées dans des pathologies humaines. La parution en septembre 2021 de trois publications illustre le potentiel scientifique du laboratoire.

Illustration de TDP-43 dans son état soluble ou sous forme d’agrégats
Illustration de TDP-43 dans son état soluble ou sous forme d’agrégats

Parue dans eLife, une étude pilotée par le Dr Ahmed Bouhss s’intéresse à la protéine TDP-43 dont des mutations sont responsables de maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique et la dégénérescence lobaire frontotemporale. La protéine mutée forme des agrégats dans les cellules neuronales. Les chercheurs de SABNP ont révélé que la liaison de TDP-43 à l’ARN messager (ARNm) empêche son agrégation et la préserve dans un état soluble. La découverte de ce mécanisme de coopération entre la protéine TDP-43 et l’ARNm pourrait fournir des pistes pour éviter l’assemblage des agrégats des ARNm dans les neurones de patients atteints de maladies neurodégénératives.

Une autre étude, parue dans Nucleic Acids Research, fait écho à la découverte en 2019 par le laboratoire de la capacité inédite du facteur YB-1 de déroulement des ARN messagers en de longs filaments linéaires. Les chercheurs ont aujourd’hui démontré que cette association entre les ARNm, porteurs du message génétique, et YB-1 facilite leur lecture par la machinerie cellulaire et la traduction du message en protéines. Ce mécanisme participerait notamment à la résistance des cellules cancéreuses en favorisant la synthèse protéique dans ces cellules malgré les conditions de stress (stress oxydatif, hypoxie, chimiothérapie).

Enfin, dans une étude publiée par le laboratoire dans The FEBS Journal, l’équipe d’Alexandre Maucuer s’intéresse à une piste thérapeutique pour des cancers du sang et certaines tumeurs solides, dus à des phénomènes aberrants d’épissage. En conditions normales, les facteurs dits « d’épissage » opèrent des coupures de l’ARN en des sites spécifiques, afin de produire un ARN messager fonctionnel. Des mutations de ces facteurs peuvent dérégler le mécanisme et conduire à la cancérogenèse. L’équipe de l’unité SABNP a mis au point un test in vitro de criblage des composés ciblant l’épissage dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont ainsi identifié une molécule aux propriétés anticancéreuses potentielles, ciblant un domaine dit « UHM ».

Mise en lumière des mécanisme clés de la cellule par l'approche du SABNP


Ces résultats démontrent que l’approche développée par le laboratoire SABNP, alliée à sa technologie MicroTubule Bench et l’imagerie de haute résolution, apporte des réponses sur des mécanismes clés de la cellule, impliqués dans des pathologies majeures.

Références

The cooperative binding of TDP-43 to GU-rich RNA 1 repeats antagonizes TDP-43 aggregation

eLife, septembre 2021.
https://doi.org/10.7554/eLife.67605

YB-1 unwinds mRNA secondary structures in vitro and negatively regulates stress granule assembly in HeLa cells

Nucleic Acids Research, septembre 2021.
https://doi.org/10.1093/nar/gkab748

Identification of a small molecule splicing inhibitor targeting UHM domains

The FEBS Journal, septembre 2021.
https://doi.org/10.1111/febs.16199

  • Technologie MicroTubule Bench

    La technologie MicroTubule Bench associée à l’imageur HCS de haute résolution permet des études à grande échelle d’interactions protéines-protéines et protéines-ARN d’intérêt majeur en santé humaine.

    La technologie a été créée par le laboratoire SABNP et est développée par le laboratoire SABNP et Synsight (brevet appartenant à Inserm Transfert). L’entreprise Synsigth a récemment acquis les droits de licence de cette technologie pour les applications industrielles.  L’imageur Opera Phenix+ fait partie des équipements mutualisés de la plateforme de Biologie structurale de Genopole.

    En savoir plus >>>

  • Alexandre Maucuer

    Alexandre Maucuer a bénéficié en 2014 du soutien « Atige » de Genopole pour créer son équipe de recherche au sein du laboratoire SABNP.

    Plus d’information sur le programme ATIGE >>>

Article posté le 25 octobre 2021

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