Le 9 juillet 2025, Genopole, l’Université Évry Paris-Saclay et le laboratoire LBEPS ont accueilli neuf orateurs et plus de 50 participants pour la conférence « Thérapies innovantes et combinatoires ». Cette 5e édition est revenue sur les maladies neuromusculaires, déjà au cœur de la première conférence en 2022, afin de mesurer les avancées réalisées cinq ans plus tard. Renouvelé chaque année, cet événement collaboratif entre Genopole et l’Université témoigne de la dynamique du campus évryen autour de l’innovation thérapeutique et des approches combinatoires. Il contribue à renforcer les synergies au sein de l’écosystème génopolitain, mais aussi à l’ouvrir aux acteurs nationaux.
Devenue un rendez-vous annuel de l’écosystème génopolitain, la conférence « Thérapies innovantes et combinatoires » explore la diversité des mécanismes pathologiques et des stratégies thérapeutiques, qu’il s’agisse des maladies rares ou plus fréquentes. En croisant les regards de chercheurs, cliniciens et industriels, la rencontre apporte une vision globale de l’innovation thérapeutique, et met en lumière la transversalité des approches et la complémentarité des expertises, propices à l’émergence de nouvelles solutions.
L’innovation thérapeutique doit aujourd’hui relever un double défi : répondre à la diversité des pathologies humaines tout en prenant en compte les spécificités des patients. Les maladies de l’unité motrice illustrent particulièrement cette complexité. Bien qu’elles affectent toutes la fonction motrice, elles se distinguent par leurs causes, les tissus concernés et l’âge d’apparition des symptômes, ce qui nécessite le développement de stratégies thérapeutiques adaptées, dont des approches combinatoires. Pour sa 5ᵉ édition, la conférence est revenue sur cette thématique, déjà au cœur de la première édition organisée en 2022, afin de faire le point sur les avancées réalisées en cinq ans et sur les perspectives ouvertes par les approches combinatoires.
En ouverture de la journée, Vincent Bouhier, président de l’Université Évry Paris-Saclay, et David Bodet, directeur général de Genopole, ont rappelé les enjeux de santé publique auxquels répondent les biothérapies innovantes et souligné l’importance de renforcer les collaborations entre les acteurs du secteur. Cette conférence s’inscrit pleinement dans cette ambition : fédérer les expertises de l’écosystème génopolitain, favoriser les échanges avec des scientifiques extérieurs et des entrepreneurs, et stimuler les synergies autour des thérapies innovantes et des approches combinatoires.
Le biocluster Genother, présenté en introduction par Maria Grazia Biferi, directrice scientifique de ce hub dédié à la médecine génomique, illustre cette dynamique collective. Son ambition est de réunir des acteurs clés, AP-HP, Généthon, Genopole, l’Inserm, l’Université Évry Paris-Saclay, Spark Therapeutics, Yposkesi, afin de lever progressivement les freins au développement des thérapies géniques pour les maladies rares, d’accélérer leur transfert vers la clinique et, à terme, d’en élargir l’accès au plus grand nombre de patients.
Pour atteindre cet objectif, Genother s’appuie sur huit plateformes technologiques dédiées à la R&D, à la bioproduction ou aux essais cliniques, sur un programme d’incubation et d’accélération d’entreprises du secteur, ainsi que sur une plateforme numérique centralisant une offre de formation et facilitant l’accès à des compétences aujourd’hui essentielles, voire critiques, pour accompagner les différents maillons de la chaîne de valeur et répondre aux évolutions du domaine.
Approches thérapeutiques et maladies du motoneurone
La 1re session s’est intéressée aux maladies neurodégénératives ciblant les motoneurones chez l’enfant et l’adulte.
🎙️ Edor Kabashi et son équipe de l’Institut Imagine étudient les mécanismes de maladies neurologiques complexes, notamment la sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot). Ses travaux s’appuient sur le poisson-zèbre pour reproduire les mutations, analyser leurs effets et identifier de nouveaux médicaments. Ce modèle animal innovant est particulièrement adapté grâce à ses 70% d’homologie avec le génome humain, sa transparence favorable aux observations in vivo, son développement rapide et sa compatibilité avec des criblages à haut débit. En combinant omiques, approches en cellule unique, édition génomique, bioinformatique et imagerie lipidique spatiale, les chercheurs construisent des atlas moléculaires du cerveau afin de mieux comprendre les mécanismes des maladies neurologiques. L’objectif est d’accélérer le passage des découvertes fondamentales vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement de traitements, dans un contexte où les maladies neurodégénératives représentent un enjeu croissant de santé publique.
🎙️Rasha Slika (Université Paris Cité) a présenté ses travaux menés sous la direction de Frédéric Charbonnier (Inserm U1124 , UPC) portant sur une stratégie de thérapie combinée pour l’amyotrophie spinale infantile (SMA), une maladie génétique caractérisée par une déficience en protéine SMN qui entraîne une dégénérescence des motoneurones. Malgré l’efficacité des traitements actuels pour augmenter le taux de SMN par thérapie génique ou par oligonucléotides anti-sens, des faiblesses musculaires persistent. Les recherches de Rasha démontrent que l’inhibition par la Tubastatine A d’HDAC6 (une désacétylase qui joue un rôle central dans la régulation de l’expression génique) favorise la différenciation et la maturation musculaire, et ceci indépendamment des niveaux de SMN. Les tests in vivo sur des souris montrent que cette inhibition, en combinaison avec le médicament Nusinersen, augmente significativement la survie et améliore les fonctions motrices. Ce traitement réduit l’atrophie qui persiste après le traitement primaire, accélère la maturation post-natale de l’unité motrice et limite la perte de motoneurones.
🎙️ Zoé Clerc (Institut de Myologie), a présenté ses travaux menés sous la direction d’Olivier Biondi (LBEPS) pour sa thèse dont l’objectif était de comprendre les mécanismes moléculaires de la neuroprotection induite par l’exercice physique dans les deux maladies, amyotrophie spinale (SMA) et maladie de Charcot (SLA). Ses recherches démontrent qu’en activant les motoneurones rapides par un protocole de nage à haute intensité sur modèles souris, il est possible de protéger spécifiquement cette population de neurones, aussi bien dans la SLA que dans la SMA.
Par microdissection laser des motoneurones rapides puis analyse transcriptomique, Zoé a identifié la voie des MAP Kinases, et en particulier la protéine PRKCA, comme impliquées dans l’effet neuroprotecteur de la nage. L’activation pharmacologique de PRKCA par la Bryostatine chez des souris modèles de SLA a confirmé son rôle protecteur des motoneurones rapides, même sans exercice. Ces résultats ouvrent des perspectives de traitement des maladies neurodégénératives par l’exercice physique, mais aussi ouvre de nouvelles approches pharmacologiques transpathologiques pour des patients sévères qui ne pourraient plus pratiquer une activité intense.
Approches thérapeutiques et neuropathies
La 2e session a présenté des solutions thérapeutiques pour des neuropathies génétiques et chroniques de l’adulte.
🎙️ Stéphanie Eid (American University of Beirut) s’intéresse aux neuropathies périphériques, affections touchant les extrémités telles que les mains et les pieds, et associées à l’obésité. Elle a présenté une étude sur les effets de l’exercice physique et du sémaglutide, médicament indiqué notamment dans le diabète de type 2 pour contrôler le statut glycémique. Les résultats montrent que le sémaglutide est supérieur à l’exercice pour normaliser le poids et les paramètres métaboliques, tout en restaurant la sensibilité et la conduction nerveuse. Cependant, Stéphanie a montré par séquençage ARN sur les cellules de Schwann du nerf sciatique que l’exercice favorise la réparation et induit un remodelage structurel au sein même du nerf. Les deux approches sont donc complémentaires : le médicament agit sur le profil métabolique systémique, tandis que l’exercice favorise directement la régénération nerveuse.
🎙️ Liliane Massade (Inserm U1195-DHNS) a présenté une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie de Charcot Marie Tooth de type 1A (CMT1A), neuropathie héréditaire liée à la surexpression d’une protéine de liaison de la myéline, PMP22. Par sélection d’un microARN interférant (siARN), Liliane a montré qu’on pouvait diminuer la quantité d’expression de PMP22 sans passer sous un seuil limite risquant de provoquer une neuropathie tomaculaire, liée au contraire à une production insuffisante de PMP22. L’équipe a développé un véhicule chimique à base de squalène, lipide naturel utilisé comme excipient, de manière à adresser, sous la forme de nanoparticules, les siARN aux cellules de Schwann responsables de la production de myéline et PMP22. Les remarquables effets in vivo de cette thérapie évoluent avec l’âge des souris. Plus les souris modèles de la CMT1A sont âgées et plus les effets perdurent. Cependant, les premiers tests sur primates non-humains montrent une diminution trop marquée de PMP22 induisant une neuropathie tomaculaire, suggérant que les doses injectées et/ou la séquence du siARN doivent être adaptés à l’espèce. Ces travaux ouvrent d’intéressantes perspectives thérapeutiques et des questionnements fondamentaux sur le design des thérapies pour l’Homme.
Approches thérapeutiques et myopathies
La dernière session s’est concentrée sur les maladies du muscle, notamment la myopathie de Duchenne, maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l’enfant et les nouveaux outils de criblage thérapeutique.
🎙️ Sonia Albini (Généthon) a montré comment des organoïdes 3D dérivés de cellules iPS peuvent modéliser le muscle squelettique atteint par la dystrophie musculaire de Duchenne. L’innovation repose notamment sur l’intégration de 10 % de fibroblastes qui améliorent la structuration et la maturation du tissu, et forment un organoïde qui exprime les signaux de fibrose et les dysfonctions propres à la myopathie de Duchenne. Le système développé par Sonia et son équipe produit un organoïde en anneau sur lequel des contractions excentriques peuvent être appliquées, ce qui reproduit la fragilité membranaire et la perte de force caractéristiques des patients. En révélant une activité fibrotique persistante après transfert dans l’organoïde de micro-dystrophine, ce modèle a mis en lumière les limites actuelles de la thérapie génique, qui ne parvient pas encore à normaliser cet effet de la maladie. L’équipe dispose ainsi d’une plateforme de criblage de nouveaux médicaments et d’évaluation pré-clinique de futures thérapies.
🎙️ Sandrine Baghdoyan (I-Stem) a présenté une stratégie de repositionnement de médicaments. Elle repose sur les étapes successives
- de traitement de cellules souches pluripotentes humaines par une collection de molécules thérapeutiques,
- d’identification des gènes cibles de ces molécules par séquençage ARN global des cellules (Bulk-RNAseq),
- de comparaison avec une base de données référençant les gènes impliqués dans les maladies rares,
- puis de validation des cibles sur des modèles cellulaires des maladies.
En criblant 50 molécules, l’équipe a identifié la prazosine comme un régulateur positif du gène SQSTM1, acteur clé de l’autophagie. Sur des modèles cellulaires de la maladie de Charcot, la prazosine a restauré l’intégrité du réseau neuritique et a réduit les agrégats protéiques. Testée avec le modèle poisson-zèbre de la maladie, la molécule a corrigé en partie les défauts de nage. L’application clinique reste toutefois limitée par les effets antihypertenseurs de la prazosine, mais l’approche développée par Sandrine et l’équipe d’I-Stem montre tout son potentiel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour de nombreuses maladies génétiques rares.
🎙️ Luis Garcia (SQY Therapeutics) a détaillé le développement d’oligonucléotides antisens (ASO) en utilisant la chimie exclusive Tricyclo-DNA (tcDNA). Cette technologie complexe, qui nécessite 29 étapes de synthèse, a été conçue par l’entreprise fondée en 2015 par des parents d’enfants myopathes, SQY Therapeutics. Elle permet de cibler l’ARN messager codant pour la dystrophine déficiente chez les patients, et de réaliser la correction visée avec d’une part, une affinité et une stabilité très élevées, et d’autre part, une distribution systémique efficace, parvenant notamment au cœur. Dans l’essai clinique le plus avancé de la société, aujourd’hui en phase 2, l’ASO tcDNA cible l’exon 51 pour retrouver une dystrophine fonctionnelle. Il montre une excellente tolérance et une pharmacocinétique prolongée. Les biopsies révèlent une chute du marqueur biologique clé de la myopathie de Duchenne, ainsi qu’une protection cardiaque. L’entreprise vise des protocoles de traitement simplifiés avec une injection toutes les six semaines.
