L’équipe Maladies neuromusculaires de l’Institut des cellules souches I-Stem, dirigée par Cécile Martinat, en collaboration avec IPSEN Innovation et le laboratoire des Maladies neurodégénératives (Université Paris-Saclay/CEA/CNRS), a créé à partir de cellules souches un modèle in vitro du système nerf-muscle humain. Couplé aux techniques d’optogénétique et d’imagerie calcique, ce modèle de connexion neuromusculaire fonctionnelle permet de tester le potentiel thérapeutique des toxines botuliques, prometteuses en ophtalmologie, neurologie, gastro-entérologie ou cosmétique.
Les neurotoxines botuliques sont produites naturellement par la bactérie Clostridium botulinum, responsable du botulisme. Elles ont une forte affinité pour les neurones moteurs* et provoquent des paralysies musculaires en inhibant la libération d’acétylcholine nécessaire à la contraction du muscle.
A très faibles doses, elles sont néanmoins utiles en cosmétique et démontrent un intérêt thérapeutique pour des indications médicales de plus en plus nombreuses (maladies liées à des spasmes musculaires comme les dystonies, le strabisme, les torticolis, maladies du tube digestif, affections urologiques…). La possibilité de produire des toxines botuliques recombinantes élargit encore le champ de leurs applications.
Afin de tester le potentiel des toxines botuliques, les chercheurs d’I-Stem, d’IPSEN et du laboratoire des Maladies neurodégénératives ont mis au point un modèle cellulaire proche de la réalité physiologique au sein du corps humain. Publié en décembre 2021 dans Stem Cell Research & Therapy, le modèle est une reproduction in vitro du système nerf–muscle. Il est constitué de motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites, en co-culture avec des cellules musculaires squelettiques immortalisées. Les chercheurs ont montré que des jonctions s’établissent entre les motoneurones et les myotubes (agencements de cellules musculaires préfigurant la fibre du muscle), à l’image de la plaque motrice humaine qui transmet l’influx nerveux aux fibres musculaires et induit la contraction.
Les chercheurs ont rendu ce système contrôlable par stimulation lumineuse grâce à la technique d’optogénétique. En associant l’imagerie calcique, ils parviennent à visualiser directement l’impact de toxines botuliques sur la transmission du signal.
La mise au point d’un modèle fonctionnel nerf-muscle capable de prédire et comparer in vitro l’efficacité des toxines botuliques est un atout majeur pour explorer le potentiel thérapeutique de ces neurotoxines prometteuses. Cette réalisation démontre une fois de plus l’intérêt des cellules souches pluripotentes pour développer des modèles cellulaires physiologiquement pertinents et tester l’effet de molécules thérapeutiques.
