Thérapie génique : efficacité à long terme démontrée pour un déficit immunitaire

Les travaux de l’équipe Integrare dirigée par Anne Galy (« Approches génétiques intégrées et nouvelles thérapies pour les maladies rares, Unité Inserm/ Université d’Evry Paris-Saclay/Généthon) sont à l’origine d’une thérapie génique ex vivo* pour le syndrome de Wiskott-Aldrich, une maladie rare du système immunitaire. Généthon a conçu le vecteur, produit les lots cliniques pour le traitement des patients et mis en place un essai clinique international, lancé en 2010 à Necker-Enfants malades à Paris et dans deux hôpitaux à Londres.

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie génétique rare qui altère sévèrement le système immunitaire des enfants atteints, provoquant hémorragies, infections graves à répétition, eczéma sévère, voire réactions auto-immunes et cancers. Elle est causée par des mutation du gène WAS, responsables du fonctionnement altéré des globules blancs. La thérapie génique représente le principal espoir pour ces patients.
Le vecteur lentiviral développé par Integrare apporte un gène WAS fonctionnel aux cellules souches sanguines.

Les premiers résultats de l’essai clinique avaient révélé en 2015 un rétablissement du système immunitaire et une amélioration de l’état clinique des premiers enfants traités. La publication du 24 janvier 2022 dans Nature Medicine rapporte les résultats concluants d’une étude clinique et biologique à long terme. Huit patients, âgés au moment du traitement de 8 mois à 30 ans, ont été suivis pendant 4 à 9 ans.

Pour tous, les symptômes principaux de la maladie, comme les infections récurrentes sévères et l’eczéma ont été corrigés. La fonction des lymphocytes T, essentielle dans la réponse immunitaire, a été complètement restaurée. Pour tous les patients également, les hémorragies et signes d’auto-immunité ont diminué significativement. Le nombre de plaquettes a retrouvé des valeurs normales pour trois d’entre eux. Ces effets positifs concernent aussi le patient adulte, indiquant l’efficacité de cette thérapie génique chez l’adulte.

D’autre part, aucun effet secondaire indésirable n’a été constaté. Le séquençage de l’ADN a permis de déterminer les sites d’insertion du « gène-médicament ». Il a validé l’intérêt des vecteurs lentiviraux pour introduire la correction génétique de manière stable et sécuritaire.

• * Thérapie génique ex vivo

  Elle consiste à prélever des cellules du patient, les cultiver in vitro, les transformer par thérapie génique, puis les réinjecter dans l’organisme.
  Cette stratégie thérapeutique a le grand avantage de réduire le risque de réaction immunitaire car le vecteur viral ne pénètre pas dans le corps et les cellules sont celles du patient.
  De plus, elle permet de corriger des cellules souches capables de se multiplier indéfiniment, donc donne l’opportunité de maintenir l’effet thérapeutique dans le temps.
  Les cellules souches hématopoïétiques, qui sont à l’origine de toutes les lignées sanguines (dont les cellules du système immunitaire), sont adaptées à la thérapie génique ex vivo. Elles sont accessibles par ponction de la moelle osseuse et ré-injectables ensuite par voie intraveineuse. La modification par thérapie génique de quelques progéniteurs peut, après ré-injection, permettre la reconstitution d’une lignée hématopoïétique corrigée.

Article posté le 18 février 2022

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